Hämatologie & Onkologie
Aktuelle Therapiestrategien beim lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom
Die Behandlung des Ösophaguskarzinoms hat sich von der alleinigen Ösophagektomie zur definitiven Radiochemotherapie und multimodalen Therapie entwickelt. Der folgende Beitrag fasst die aktuelle Datenlage zu diesem Thema zusammen.
Multimodale Therapie entscheidend
Traditionell galt die Chirurgie beim Ösophaguskarzinom als die einzige Behandlungsmethode mit kurativem Potenzial. Die Ergebnisse für die alleinige Resektion waren aber in Bezug auf das Überleben (5-Jahres-Überleben 30–40% im Stadium uT2-3N0 bzw. 10–30% im Stadium uT1-3N+) enttäuschend. Rezente randomisierte Studien wie auch Metaanalysen haben gezeigt, dass die zusätzliche Gabe einer Chemotherapie oder Radiochemotherapie die Prognose von Patienten mit einem lokalisierten Ösophaguskarzinom signifikant verbessern kann. Die optimale Form der multimodalen Therapie muss unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses und der individuellen Situation (Tumorstadium, Begleiterkrankungen) sowie gemäss dem Wunsch des Patienten erfolgen. Das Ziel der Therapie sind letztlich die Kuration der Erkrankung. Wichtig ist die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und Ausnutzung aller therapeutischen Optionen von Diagnosestellung an. Im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom (PE) liegen für das Adenokarzinom (AC) keine Daten vor, die einen Verzicht auf die Resektion belegen.
Vorteile einer neoadjuvanten Therapie liegen im raschen symptomatischen Benefit (Verbesserung der Nahrungspassage, Stoppen des häufig manifesten Gewichtsverlustes, Senken des Risikos für eine Ernährungssonde, Verbesserung der Compliance), in der Verkleinerung des Tumors, Verhinderung der systemischen Aussaat und Verbesserung der Resektabilität. Die möglichen Nachteile eines präoperativen Konzeptes sind die Selektion resistenter Tumorklone, die zeitliche Verzögerung bis zur Operation und die Tatsache, dass nicht alle Patienten auf die Vorbehandlung ansprechen.
Neoadjuvante Chemotherapie
Die Resultate zweier grosser randomisierter Studien zur Wirksamkeit einer präoperativen (neoadjuvanten) Chemotherapie bei Patienten mit einem resektablen Ösophaguskarzinom erbrachten bei gleichem Chemotherapieprotokoll widersprüchliche Aussagen. Die Studie von Kelsen et al zeigte keinen signifikanten Unterschied bezüglich Resektabilität oder Überleben zwischen den beiden Therapiearmen (Chemotherapie plus OP versus alleinige OP). Allerdings wurde gut einem Drittel der Patienten die Chemotherapie nicht im vollen geplanten Umfang verabreicht. Demgegenüber war in der Studie des Medical Research Council (MRC) ein Vorteil sowohl für die Resektabilität als auch für das Gesamtüberleben gegeben. So konnten 60% der Patienten R0-reseziert werden, es zeigten sich signifikant weniger tumorinfiltrierte Lymphknoten. Das 5-Jahres-Überleben betrug 23% versus 17% mit alleiniger Resektion (p=0,03). Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse der publizierten randomisierten Studien mit insgesamt 1.981 Patienten belegt einen Überlebensvorteil für den kombinierten Therapiearm (HR 0,87). In der Metaanalyse konnte keine erhöhte postoperative Mortalität durch die Vorbehandlung beobachtet werden. Insbesondere für jene Patienten, die auf die Chemotherapie ansprechen, lässt sich ein signifikanter Überlebensgewinn nachweisen. Komplette Remissionen werden mit alleiniger Chemotherapie aber nur in knapp 10% der Fälle erreicht. Für die adjuvante (postoperative) Chemotherapie nach R0-Resektion besteht in drei randomisierten Studien kein Überlebensvorteil, sodass diese Therapieform ausserhalb von klinischen Studien nicht indiziert ist.
Neoadjuvante Radiochemotherapie
Mit Cisplatin- oder Mitomycin-basierter neoadjuvanter Radiochemotherapie kann bei bis zu 30% der Patienten eine pCR erreicht werden, welche mit einer ausgezeichneten Langzeitprognose korreliert. Es wurden insgesamt acht randomisierte Phase-III-Studien publiziert. Alle Studien beim PE erbrachten ein negatives Ergebnis. Die grösste Studie, die eine Cisplatin-haltige präoperative Radiochemotherapie (sequenzielle Applikation der Chemo- und Radiotherapie) bei 282 Patienten untersuchte, zeigte eine signifikant höhere Rate an R0-Resektionen, ein längeres rezidiv- und krankheitsfreies Überleben sowie eine niedrigere Wahrscheinlichkeit des karzinombedingten Todesfalls verglichen mit einem alleinigen chirurgischen Vorgehen.
Die Wirksamkeit der präoperativen Radiochemotherapie in simultaner Applikation wurde auch beim AC des Ösophagus in vier Phase-III-Studien untersucht. Eine Studie, die Cisplatin, Vinblastin und 5-FU parallel zur Radiotherapie (45Gy) einsetzte, zeigte keine Verbesserung des Überlebens. In der zweiten Studie liess sich durch die neoadjuvante RCTx (Cisplatin/5-FU) ein signifikanter Überlebensvorteil nach 3 Jahren (32% vs. 6%; medianes Überleben 16 vs. 11 Monate) nachweisen. Hauptkritikpunkt an der Studie ist das äusserst schlechte 3-Jahres-Überleben nach alleiniger Ösophagektomie. In einer Metaanalyse randomisierter Studien mit insgesamt 1.854 Patienten fand sich ein signifikant verbessertes Überleben (HR 0,78; p<0,0001). Die neoadjuvante CRT führte in der Metaanalyse zu keiner Erhöhung der postoperativen Mortalität im Vergleich zu alleiniger Chirurgie. Es ist aber anzumerken, dass viele Studien nicht multizentrisch angelegt waren und nur die 30-Tages-Mortalität gemessen wurde. Insgesamt betrachtet sind die Daten zur neoadjuvanten Radiochemotherapie in der Metaanalyse besser als mit neoadjuvanter Chemotherapie, aber die Studienkollektive sind klein und heterogener, die Ergebnisse werden oft nicht separat nach Histologie berichtet und teilweise ist die Dauer der Vorbehandlung auch sehr kurz.
Definitive Radiochemotherapie
Randomisierte Studien zur Kombination einer Strahlentherapie mit einer parallel durchgeführten Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil durch die definitive Radiochemotherapie. In den Phase-II/III-Studien, in denen PE und AC eingeschlossen worden waren, fanden sich zwischen den Tumorentitäten keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Therapieansprechens. Die Kombination einer Strahlentherapie mit Cisplatin und 5-FU führte zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 26%. Somit liegt der Anteil an Langzeitüberlebenden nach definitiver Radiochemotherapie in einem Bereich, der durch die alleinige Ösophagektomie bei limitierten Tumorstadien erreicht wird. Bei Patienten mit zervikalem Ösophaguskarzinom ist die Radiochemotherapie aufgrund des hohen Operationsrisikos und der eingeschränkten Lebensqualität auch in frühen Tumorstadien als Therapie der ersten Wahl etabliert. Selbst bei reduzierter Strahlendosis von 40–45Gy kann noch bei 15–38% der Patienten eine pathologisch komplette Remission (pCR) induziert werden.
Definitive Radiochemotherapie versus Radiochemotherapie plus Resektion
Zwei grosse Phase-III-Studien (grossteils PE) untersuchten, inwiefern ein multimodales Vorgehen unter Einschluss der Chirurgie mit der definitiven Radiochemotherapie ohne Resektion verglichen werden kann. Eine französische Studiengruppe behandelte 444 Patienten mit zwei Zyklen Cisplatin/5-FU und simultaner Radiotherapie. Patienten mit Krankheitsansprechen wurden randomisiert zwischen Resektion und Fortsetzung der Radiochemotherapie. Das Überleben betrug nach 2 Jahren 40% im nicht operativen Arm gegenüber 34% im operativen Arm (p=n.s.). Allerdings betrug die lokale Rezidivrate im chirurgischen Arm lediglich 34% gegenüber 57% nach RCT. Die postoperative Mortalität betrug 9%. Die deutsche Studiengruppe therapierte 172 Patienten mit Cisplatin/5-FU/Etoposid gefolgt von Radiochemotherapie plus Resektion gegenüber definitiver Radiochemotherapie. Das 2-Jahres-Überleben war nicht unterschiedlich, es zeigte sich eine verbesserte lokale Kontrolle nach 2 Jahren durch die Resektion (64% vs. 41%); die postoperative Mortalität war mit 13% deutlich höher als im nicht operativen Arm.
Beide Studien belegen, dass die lokale Kontrollrate durch die Resektion verbessert wird, das Gesamtüberleben durch die postoperative Mortalität allerdings beeinträchtigt wird. Vor allem für Patienten mit Ansprechen auf die initiale Behandlung stellt die definitive Radiochemotherapie eine gleichwertige Alternative zur Resektion bei Plattenepithelkarzinomen dar.
Rolle der EGFR-Inhibition
Mehrere Phase-II-Studien belegen die Sicherheit und Wirksamkeit von Cetuximab im Rahmen eines multimodalen Konzeptes, sowohl in Kombination mit Chemo- als auch Strahlentherapie. Es wurden dabei zusammen mit Radiotherapie und Chemotherapie pathologische Vollremissionen von bis zu 32%, hohe R0-Resektionsraten und eine geringe Mortalität erzielt. Cetuximab eignet sich damit ideal als Kombinationspartner für multimodale Therapiekonzepte, in denen die systemische Komponente zur Verhinderung der Metastasierung verstärkt werden soll. Dieser Ansatz wird in der laufenden Phase-III-Studie 75/08 der SAKK untersucht (Abb.). Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom erhalten eine Induktionschemotherapie mit Docetaxel plus Cisplatin ± Cetuximab, gefolgt von Radiochemotherapie ± Cetuximab, gefolgt von Resektion. 
Zusammenfassung
Die Behandlung des Ösophaguskarzinoms hat sich von der alleinigen Ösophagektomie zur definitiven Radiochemotherapie und multimodalen Therapie entwickelt. Die alleinige Ösophagektomie stellt für die Behandlung des Frühkarzinoms (T1) eine valide Option dar. Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung und bestehender Kontraindikation für ein chirurgisches Vorgehen sowie Patienten mit einem sehr hohen thorakalen oder zervikalen Ösophaguskarzinom werden mit definitiver Radiochemotherapie behandelt. Bei akzeptablem Operationsrisiko kann aber die neoadjuvante Radiochemotherapie für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms als Standardtherapie erachtet werden. Jene Patienten, die nach einer präoperativen Therapie eine pCR erzielen, überleben signifikant länger. Die meisten Patienten sterben aber nach wie vor am systemischen Rezidiv. Durch den Einsatz neuerer chemotherapeutischer Substanzen gemeinsam mit Biologika besteht die Erwartung, dass eine effektivere systemische Wirkung erzielbar ist. Es ist deshalb überaus wichtig, geeignete Patienten in Studienprotokolle zur multimodalen Therapie einzubringen, um Fortschritte in der Behandlung zu erzielen.
Literatur bei den Verfassern
Autoren:
Univ.-Prof. Dr. med. Wolfgang Eisterer1
E-Mail: wolfgang.eisterer@i-med.ac.at
PD Dr. med. Thomas Ruhstaller2
E-Mail: thomas.ruhstaller@kssg.ch
1Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Innsbruck
2Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen
