Hämatologie & Onkologie

AML-Highlights von der ASH-Jahrestagung 2010

Im Rahmen des ASH-Meetings 2010 wurde eine „Educational Session“ zum Thema AML veranstaltet sowie ca. 900 Abstracts teils in Kurzvorträgen, aber großteils als Poster präsentiert. Im folgenden Artikel möchten wir auf einige Themen und Fragen, die zu dieser Thematik aufgeworfen wurden, eingehen.

Prognose

Die Basis der AML-Therapie ist die Polychemotherapie, mit deren Hilfe bei 70–80% der Patienten <60 Jahren und 50–60% der Patienten ≥60 Jahre eine komplette Remission (CR) erreicht werden kann. Dies hat sich auch in diesem ASH-Meeting nicht geändert. Risikofaktoren, die einen Einfluss auf das Ansprechen des Patienten auf die Induktionstherapie haben, sind, wie auch im „Educational AML“ angeführt wurde, das Alter der Patienten, der Allgemeinzustand, ob es sich um eine sekundäre AML (sAML) handelt, der Karyotyp sowie molekulare Marker. Dies gilt auch für Patienten ≥60 Jahre, wie anhand einer Population von 1.406 Patienten, die eine intensive Induktionstherapie erhalten hatten, gezeigt werden konnte (Krug UO et al, #2096). Diese Marker sind auch entscheidend für den weiteren Verlauf, das heißt die Dauer der CR. Entsprechend basiert auch die Entscheidung, ob ein Patient, der eine CR erreicht hat, konventionell konsolidiert wird oder ob eine Stammzelltransplantation (SCT) angestrebt wird, großteils auf diesen Prognosefaktoren. Naturgemäß ist ein guter Allgemeinzustand für die SCT wünschenswert, und was das Alter betrifft, so liegt die Obergrenze für eine SCT weiterhin zwischen 70 und 75 Jahren. Die Bedeutung einer „AML-Vorphase“ wurde in einem Abstract (Mohan SR et al, #1040) gezeigt. Waren bei Patienten mit De-novo-AML oder sAML Blutbildveränderungen mehr als 10 Monate vor Diagnose der AML nachweisbar, so war die Prognose (für CR wie auch das Überleben) signifikant schlechter. Bezüglich des Karyotyps konnte in mehreren Abstracts bestätigt werden, dass ein monosomaler Karyotyp (wie von Breems et al, JCO 2008, beschrieben) eine schlechte prognostische Bedeutung hat (Al-Khabori MK et al, #2745; Middeke M et al, #2748).

Bezüglich neuer molekularer Marker möchte ich den Interferon Regulatory Factor 8 (IRF8) erwähnen, der bei Überexpression (>2-fach) ein ungünstiger prognostischer Faktor ist (Pogosova-Agadjanyan EL, #1679) sowie Jagged-1 (Mitglied der Delta/Serrate/Lag-2-Familie=Liganden des Notch-Rezeptors), der ein Marker eines guten Ansprechens sein soll (Wierzbowska A et al, #2726).

Neben diesen prognostischen Markern wird die Bedeutung der Immunphänotypisierung immer deutlicher. So ist ein erhöhter Anteil an CD38neg/CD34pos-Blasten prädiktiv für ein Therapieversagen, eine ungünstige Zytogenetik, eine kurze Remissionsdauer (Mikhail R et al, #1056). Auch die Anzahl der Vorläufer mit der Expression von Markern der Leukemia Initiating Cells (LICs) ist von prognostischer Bedeutung, wie am Beispiel der Aldehyddehydrogenase-(ALDHbr)+/CD34+-Zellen gezeigt wurde (Ran D et al, #2160). Daneben ist der Nachweis einer minimalen Resterkrankung (MRD) mittels Durchflusszytometrie möglich und von entscheidender prognostischer Bedeutung. Tong C et al (#1661) konnten zeigen, dass bei Persistenz von Zellen mit leukämiespezifischem Phänotyp (LSP) eine signifikant höhere Rezidivrate zu finden war.

Die Bedeutung des Nachweises einer MRD im FACS wurde in weiteren Arbeiten bestätigt (Sauter T et al, #1723; Freeman S et al, #2714). Dies dürfte auch für Patienten mit primär guter Prognose gelten (z.B. NPM-1 pos, Sauter T et al, #1723). Neben dem LSP wurde auch die Expression von Myeloid Inhibitory C-type lectin (hMICL) und CD123 analysiert. Beide sind Kandidaten für Marker der minimalen Resterkrankung bei AML, da sie stabil von den LICs exprimiert werden. In Tabelle 1 sind die prognostischen Marker zusammengefasst.

Routinetherapie

Wie bereits erwähnt ist die Polychemotherapie (wie seit ca. 1970) auch weiterhin Standard bei AML. Während die Erhöhung der Dosierung von Cytarabin (ARA-C) keinen Überlebensvorteil brachte, wurde Ende 2009 publiziert, dass die Erhöhung der Anthrazyklindosis einen Vorteil sowohl für die Remissionsrate als auch für das Gesamtüberleben bringt, ohne höhere Toxizität (Fernandez HF et al, N Engl J Med 2009; Löwenberg B et al, N Engl J Med 2009). Im Übersichtsvortrag über die Therapie von AML-Patienten ≥60 Jahre wurde thematisiert, dass der Überlebensvorteil von Daunorubicin 90mg/m² nur in der Gruppe der 60- bis 65-Jährigen (in einer Post-hoc-Analyse) zu beobachten war. Weiters konnte in einer Arbeit der französischen ALPHA-Gruppe dieser Effekt für hochdosiertes Daunorubicin nicht gezeigt werden (Pautas C et al, JCO 2010). Bezüglich der jüngeren Patienten ist auffällig, dass in der Publikation die Remissionsrate der Gruppe mit standardmäßig dosiertem Daunorubicin mit 57,3% für ein medianes Alter von 48 Jahren relativ gering war (in vielen Studien zwischen 70% und 80%; Tab. 2).

Eine Möglichkeit, die Toxizität einer Chemotherapie zu reduzieren, ist eine liposomale Formulierung. Ein in diesem Zusammenhang interessantes neues Kombinationspräparat ist CPX-351. Dabei handelt es sich um liposomal enkapsuliertes ARA-C und Daunorubicin im Verhältnis 5:1 (Lancet JE et al, #655).

Eine auch angesichts der Tabelle 2 interessante, aber bisher ungelöste Frage ist die des optimalen Anthrazyklins. Auch wurde im „AML-Educational“ erwähnt, dass bisher keine großen Studien zu Konsolidierungstherapien älterer Patienten vorliegen und diese Patientengruppe zumindest in Studien nur in ca. 30% durchgeführt wird.

Neue Therapieoptionen

Substanzen, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind, aber in neuen Kombinationen auch bei AML zur Anwendung kommen, sind Clofarabin, Bortezomib, Lenalidomid und Azacitidin.

Clofarabin ist bereits seit 2003 bei AML im Einsatz. Stand bisher eine Dosierung von 40mg/m² im Vordergrund, so wurden jetzt Daten für geringere Dosierungen präsentiert. Als Salvagetherapie kam beispielsweise ein Protokoll mit der Kombination Clofarabin 22,5mg/m² d1–5, Idarubicin 6mg/m² d1–3, ARA-C 750mg/² d1–5 zur Anwendung (32% CR/CRp; Naqvi K et al, #1061).

In einer anderen Studie mit refraktären und rezidivierten Patienten wurden 61% CR/CRp erreicht (Clofarabin 25mg/m² d1–5, ARA-C 2g/m² d1–5, G-CSF 5mcg/kg sc d1 bis Ende der Aplasie; Becker PS et al, #1065). Wenn die Option einer SCT bei diesen Patienten besteht, sind die angeführten Remissionsraten sicher ein wichtiger Punkt. In einem Protokoll für ältere Patienten wurden nach einer Induktionstherapie (Clofarabin 20mg/m² d1–5, ARA-C 2x20mg s.c. d1–10) 17 Konsolidierungen mit Clofarabin/ARA-C und Decitabin abwechselnd durchgeführt (Clofarabin 20mg/m² d1–3, ARA-C 2x20mg s.c. d1–7, Konsolidierung 1–2, 6–8, 12–14; Decitabin 20mg/m² i.v. d1–5, Konsolidierung 3–5, 9–11, 15–17). Dabei zeigten sich Remissionsraten von 64% (58% CR; 8% CRp; Faderl S et al, #336). Bezüglich der Gabe von Bortezomib wurden 2 Kombinationen mit etablierten Zytostatika evaluiert (Bortezomib/Daunorubicin, Attar EC et al, #331; Bortezomib/Mitoxantron/Etoposid, O’Hara JF et al, #2192). Mit der Kombination Bortezomib 1,3mg/m², d1, 4, 8, 11; Daunorubicin 60mg/m², d1–3; ARA-C 100mg/m² d1–7 wurde eine Remissionsrate von 67% erreicht. In einer Gruppe von älteren Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AML kam Decitabin/Bortezomib zur Anwendung (Blum W et al, # 3293). Es konnte dabei gezeigt werden, dass ein Ansprechen mit dieser Kombination erreicht werden kann.

Lenalidomid ist für die Therapie des myelodysplastischen Syndroms (MDS) mit 5q- wie auch des Myeloms eine bereits etablierte Substanz. Entsprechend wurde untersucht, ob auch bei AML ein Ansprechen zu erreichen ist. In Relation zur Dosierung bei MDS ist die Dosierung für AML mit 50mg deutlich höher. Das Ansprechen auf Lenalidomid als Monotherapie war zwar vorhanden, in Relation zur Toxizität allerdings gering (Sekeres MA et al, #332: 20% Abbruch wegen Toxizität, 11% CR/CRi; Huetter ML et al, #3297: mit 50mg bei 2/3 der evaluierbaren Patienten sensorische Polyneuropathie Grad 3 am Tag 15 und 20).

Eine andere Option ist die Kombination mit konventioneller Chemotherapie (Daunorubicin 45mg/m² d1–3 oder 60mg/m² d1–3; ARA-C 200mg/m² d1–7, Lenalidomid 10mg/d d1–21; G-CSF Tag 8 bis Ende der Aplasie). Hier zeigte sich ein gutes Ansprechen (CR 49%; CRi 2%, PR 11%, ED 11%; Ades L et al, #508).

Wie Lenalidomid, so ist auch Azacitidin bei Patienten mit MDS etabliert, aber der erfolgreiche Einsatz bei AML mit 20–30% Blasten ist durch Studien belegt (Fenaux P et al, BJH 2010). Eine gemeinsame Analyse der AZA-001- und der ATU(French AZA compassionate program)-Studien konnte dies erneut bestätigen (Itzykson R et al, #2183).

Die Ergebnisse bei Blastenzahlen >30% sind jedoch deutlich schlechter (Itzykson R et al, #2183). In dieser Patientengruppe wurden Kombinationstherapien mit Azacitidin evaluiert. Dazu gehörten die Kombination Azacitidin/Standardchemotherapie (7+3), Idarubicin/Etoposid/Azacitidin, Azacitidin/Gemtuzumab/Ozogamicin sowie Azacitidin/Lenalidomid (Krug UO et al, #2180; Rücker F et al, #2184; Ball ED et al, #3286; Pollyea DA et al, #3288).

Erwähnenswert ist, dass auch mit der Kombination Azacitidin/Lenalidomid Remissionen erreicht werden konnten und derzeit in einer Phase II die Effektivität weiter geprüft wird (Azacitidin 75mg/m² d1–7, Lenalidomid 5mg d 8–28, ein Zyklus dauert 6 Wochen; Pollyea DA et al, #3288).

Zielgerichtete Therapie

Eine andere interessante Therapieoption sind und bleiben Antikörper gegen Oberflächenstrukturen der leukämischen Blasten. Auch wenn Gemtuzumab/Ozogamicin (GO) vom Markt genommen wurde, so haben einige Studien über den erfolgreichen Einsatz dieses Medikamentes berichtet (Jabbour E et al, #2188; Ball ED et al, #3286). Es muss jedoch gesagt werden, dass GO aufgrund der Toxizität in der First-Line-Therapie der Standardtherapie unterlegen war (Brunnberg U et al, #335) oder keinen Überlebensvorteil brachte (Burnett A et al, #18).

In In-vitro-Experimenten konnte gezeigt werden, dass ein bispezifischer Antikörper gegen CD33/CD3 erfolgreich Blasten lysieren konnte (bispezifischer T-Zell-Antikörper; Aigner M et al, #14). Erwähnenswert ist dies vor allem deshalb, da ein ähnlicher Ansatz mittels eines CD19/CD3-bispezifischen Antikörpers (Blinatumomab) in der ALL bereits in Studien erfolgreich eingesetzt wurde. Neben CD33 ist auch CD123 (IL-3-Rezeptor-alpha-Kette) ein interessantes Ziel, da dieser Rezeptor typisch für die LIC ist. In einem Abstract konnte die Effektivität von SL-401 (DT388IL3=Diphtherietoxin/IL3-Fusionsprotein) gezeigt werden und eine Phase-II-Studie wurde angekündigt (Konopleva M et al, #3298). Weiters wurde in einem Abstract der Einsatz eines Antikörpers gegen FLT-3 gezeigt (Salih HR et al, #2187).

Eine andere Möglichkeit der zielgerichteten Therapien ist der Einsatz von „Small Molecules“. Sorafenib, eine gegen FLT3 gerichtete Therapie, hat hier zu keiner Verbesserung der Ergebnisse geführt (Serve H et al, #333), ebenso wie die Kombination von Valproinsäure und Standardchemotherapie (Tassare M et al, #185). Etwas günstiger sind die Daten von Sunitinib (einem FLT3-Inhibitor). Auf die Kombination von Sunitinib mit Standardchemotherapie konnte ein Ansprechen gezeigt werden (Fiedler W et al, #3285). Eine Auswahl weiterer Inhibitoren der Signaltransduktion findet sich in Tabelle 3.

Vakzine

Eine Zielstruktur, die in zwei Immuntherapiestudien gewählt wurde, war WT-1. Mittels dendritischer Zellen, die WT-1 exprimierten (mittels Elektroporation wird WT-1-RNA in dendritische Zellen vor deren intradermaler Applikation eingebracht), konnte eine Immunreaktion gegen die Leukämiezellen ausgelöst werden (17 Patienten; Berneman ZN et al, #16). In dem zweiten Abstract wurde ein modifiziertes 9-mer-WT1-Peptid mit Montanide ISA51 als Adjuvans (HLA-A*2402) erfolgreich verwendet (Sugiyama H et al, #3294). Auch gegen Telomerase wurde eine Vakzine entwickelt (Khoury HJ et al, #2190).

APL

In Bezug auf die Chemotherapie konnte gezeigt werden, dass ARA-C, wie es im AIDA-Protokoll der GIMEMA enthalten ist, die Rezidivrate verringert (Ades L et al, #13). Auch zu Arsentrioxid (ATO) wurden neue Daten präsentiert (Ghavamzadeh A et al, #506), insbesondere, dass eine intensivierte Monotherapie mit ATO eine sehr effektive Therapie sein kann. Die Potenz von ATO wurde auch in einer Auswertung aus dem European registry of relapsed APL bestätigt. Von 80 rezidivierten Patienten überlebten 75% unter der Therapie mit ATO (Lengfelder E et al, #15).

Von Bedeutung bei Patienten mit APL ist der Body-Mass-Index (BMI). So konnte in einem Abstract gezeigt werden, dass das Überleben von Patienten mit hohem BMI schlechter ist (BMI ≥24; Hatta Y et al, #1039). Eine der Ursachen könnte eine erhöhte Inzidenz eines Differenzierungssyndroms im Rahmen der Gabe von ATRA sein, wie in zwei Abstracts gezeigt wurde (Jeddi R et al, #1075; Leblebjian H et al, #1052).

Autoren: Univ.-Prof. Dr. Wolfgang R. Sperr, Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Klinische Abteilung für Hämatologie & Hämostaseologie, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien,, E-Mail: wolfgang.r.sperr@meduniwien.ac.at

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Letztes Update:5 Mai, 2011 - 10:52