Hämatologie & Onkologie
Eckpfeiler der Therapie niedrigmaligner Lymphome: Aktuelles zur Therapie von CLL, NHL und multiplem Myelom
DÖSGHO-Jahrestagung:
Bendamustin wirkt aufgrund seines komplexen und einzigartigen Wirkungsmechanismus auch bei lymphatischen Neoplasien, welche bereits vorbehandelt bzw. gegenüber anderen, etablierten Therapien refraktär sind. Aktuelle Daten zeigen, dass Bendamustin eine breite Wirksamkeit und eine geringe Nebenwirkungsrate bei den verschiedenen Neoplasien des lymphatischen Systems aufweist.
Multiples Myelom: neue Daten zur Kombinationstherapie bei rezidivierter/refraktärer Erkrankung
Die Wirksamkeit von Bendamustin beim MM wurde kürzlich in der Präsentation der Daten aus einem französischen „Compassionate use“-Programm an 110 Patienten, welche nach Bortezomib und/oder Lenalidomid rezidiviert waren, bestätigt: Diese Patienten hatten im Median 4 frühere Therapielinien erhalten, darunter 60% eine autologe Stammzelltransplantation, 100% Bortezomib und 85% Lenalidomid. Das vorgeschlagene Schema war Bendamustin 120–150mg/m2 (Tage 1–2) plus Prednison 60mg/m2 (Tage 1–4) mit einer Wiederholung alle 4 Wochen. Die Patienten erhielten median 3 Zyklen (Spanne: 1–13), ein objektives Ansprechen wurde bei 30% (33 der 110 Patienten) beobachtet, darunter 2 Patienten mit einer kompletten Remission. Zusätzlich wurde bei 20% der Patienten eine Krankheitsstabilisierung erreicht. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug bei diesen intensiv vorbehandelten Patienten 167 Tage. Es wurden hauptsächlich hämatologische Nebenwirkungen berichtet.[1]
Gerade im Zusammenhang mit dem multiplen Myelom sei es besonders relevant, betont Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, MUW, in seinen Ausführungen, dass Bendamustin und seine Metaboliten nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert werden. Bendamustin kann daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >10ml/min) ohne Dosisreduktion angewendet werden (Abb. 1).[2]
In Übereinstimmung mit diesen präklinischen Daten stehen die ersten klinischen Ergebnisse von Schey et al.[3] 9 Patienten mit einem rezidivierten bzw. refraktären MM und einer Nierenfunktionseinschränkung (mediane glomeruläre Filtrationsrate 18ml/min) wurden mit Bendamustin 120mg am Tag 1, Thalidomid 100mg täglich sowie Dexamethason 20mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus behandelt. Alle 9 Patienten erhielten die geplanten 6 Zyklen dieses Therapieschemas, 3 von 4 dialysepflichtigen Patienten wurden unter dieser Therapie dialysefrei. Das hämatologische Ansprechen ebenso wie die renale Response sind in Abbildung 1 dargestellt.
Beim rezidivierten bzw. refraktären MM gibt es mittlerweile eine Reihe von Studien, welche Bendamustin in Kombination mit anderen neuen Substanzen evaluieren: Die Studiengruppe von Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig, Wilhelminenspital, Wien, untersucht die Kombination von Bendamustin (70mg/m2, Tage 1 und 4), Bortezomib (1,3mg/m2 Tage 1, 4, 8, 11) und Dexamethason (20mg an den Bortezomib-Tagen; BVD-Schema). Die beim IMW-Kongress vorgestellten Interimsdaten zeigten ein Ansprechen bei 6 von 10 Patienten (darunter 2 CR), die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 87 Tage. Neben den hämatologischen Nebenwirkungen war eine niedrige Rate an Grad-3/4-Polyneuropathien auffällig.[4] Ein Update der Studienergebnisse wird beim ASH 2011 berichtet werden. Berenson und Mitarbeiter führen ebenfalls eine Studie mit BVD durch, wobei Bortezomib mit 1,0mg/m2 niedriger dosiert wird und die Bendamustin-Dosierung zunächst im Phase-I-Teil der Studie bei 50, 70 bzw. 90mg/m2 (jeweils an den Tagen 1 und 4) eingesetzt wurde. Dabei wurde die Maximaldosis von Bendamustin ohne limitierende Toxizitäten erreicht. Der derzeit noch laufende Phase-II-Teil der Studie zeigt bislang vielversprechende Ergebnisse: Bei erheblich vorbehandelten Patienten (80% hatten bereits in einer früheren Therapielinie Bortezomib erhalten) beträgt die Ansprechrate unter 27 Patienten, welche mit der Zieldosis von Bendamustin 90mg/m2 behandelt wurden, 53%. Neben hämatologischen Nebenwirkungen war auch in dieser Studie auffallend, dass bislang keine peripheren Neuropathien ≥ Grad 3 aufgetreten sind (lediglich 26% PNP Grad 1 bzw. 2).[5]
Weitere Kombinationstherapien werden mit immunmodulatorischen Substanzen durchgeführt. Ein BTD-Protokoll mit Bendamustin 60mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15, Thalidomid 50–200mg täglich sowie Dexamethason an den Tagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 21 und 22 jedes 28-tägigen Zyklus wurde von einer englischen Studiengruppe durchgeführt. 23 stark vorbehandelte Patienten (median 5 vorangegangene Therapielinien, 9 Patienten zu Beginn der Therapie mit Panzytopenie) erhielten im Durchschnitt 3 Therapiezyklen. Ein klinischer Benefit wurde bei 61% der Patienten beobachtet (Abb. 2), Patienten mit Ansprechen auf BDT hatten ein medianes Gesamtüberleben von 15 Monaten.[6]
Effektivität bei indolenten B-Zell-Lymphomen
Für die Therapie des follikulären Lymphoms (FL) steht mittlerweile, führt Prof. Drach weiter aus, eine Fülle an Optionen zur Verfügung. Eine Immunchemotherapie stellt dabei den Standard dar, wobei sich die Kombination von R-Bendamustin gegenüber dem R-CHOP-Schema in einer Phase-III-Studie (unbehandelte Patienten mit FL und MCL) in vielen Parametern als vorteilhaft erwies. Die Gesamtansprechrate betrug in beiden Behandlungsarmen 93%, im B-R-Arm wurde jedoch eine höhere Rate an kompletten Remissionen erzielt (40% vs. 31%; p=0,0323). Dies führte in weiterer Folge auch zu einem Vorteil im PFS (54,9 vs. 34,8 Monate; p=0,00012).[7] Gleichzeitig wurden im Vergleich zu R-CHOP deutlich niedrigere Raten an hämatologischen Toxizitäten dokumentiert.
Auch im rezidivierten FL zeigt sich Bendamustin effektiv: Bei Rituximab-refraktären Patienten konnten in den Studien von Friedberg[8] und Kahl[9] hohe Raten bezüglich des Gesamtansprechens (77% bzw. 74%) erzielt werden. Alter, Histologie und Vortherapie hatten dabei keinen Einfluss auf die Behandlungsergebnisse. Eine weitere Responsesteigerung auf über 80% bei vorbehandelten Patienten mit indolenten Lymphomen und MCL gelang durch die Kombination von Bendamustin mit Rituximab. Dies wurde besonders eindrucksvoll in der randomisierten Studie von B-R gegenüber R-Fludarabin gezeigt (Abb. 2).[10]
Die CLL in der Praxis: leitlinienkonform
Univ.-Prof. Dr. Prof. Wolfgang Knauf, Frankfurt, betonte in seinem Vortrag vor allem die Behandlung der CLL in der täglichen klinischen Praxis. Für die jüngeren, fitten Patienten mit CLL wurde die Therapie mit Rituximab, Fludarabin und Cyclophosphamid (R-FC) als Therapiestandard etabliert. Im klinischen Alltag qualifiziert sich jedoch die Mehrzahl der Patienten aufgrund des Alters sowie der bestehenden Komorbiditäten nicht für diese Therapieoption. Daher sind gerade bei dieser Tumorentität wirksame Therapieoptionen mit geringem Nebenwirkungsprofil von besonderer Relevanz (Abb. 3).
Das epidemiologische Tumorregister „Lymphatische Neoplasien“ (dieses inkludiert die Tumorentitäten Non-Hodgkin-Lymphome, chronische lymphatische Leukämie sowie multiples Myelom) hatte sich folgende Ziele gesetzt: repräsentative Erfassung des aktuellen Therapiestandards im deutschen Behandlungsalltag, abgebildet als „Real life“-Situation, Dokumentation der Komorbidität der Patienten und Analyse des Einflusses der Komorbidität auf die Behandlung; weiters die Erfassung von Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung sowie die Entwicklung von Prognosescores. Rekrutierungsstart war im Mai 2009 mit geplanten 3.000 Patienten, wobei pro Patient ein Dokumentationszeitraum von fünf Jahren angenommen wurde; es gibt keine Therapievorgaben. Die Auswertungen der altersabhängigen Unterschiede in der Behandlung zeigen, dass in den letzten Jahren vermehrt die Kombination von Bendamustin + Rituximab auch bei älteren Patienten (über 75 Jahre) zum Einsatz gebracht wurde.
Fallbericht: Zur Kombinationstherapie von Bendamustin plus Rituximab
In den letzten Jahren haben sich die therapeutischen Optionen in der Behandlung der CLL deutlich weiterentwickelt, führt Dr. Barbara Eichhorst, Universitätsklinikum Köln, aus; von der Therapie mit Chlorambucil über Purinanaloga basierte Kombinationen hin zu neuen Standardtherapien bei körperlich fitten Patienten, welche nur wenige Komorbiditäten aufweisen, mit der Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR). Die Phase-II-Studie* (CLL2M) zur Erstlinientherapie bei Patienten mit behandlungsbedürftiger CLL zeigte, dass die Kombination von Bendamustin plus Rituximab (BR) ähnliche Ansprechraten wie FCR aufweist (Rate an kompletten Remissionen lag bei BR, bei 27%). Die Neutropenierate war unter der Therapie mit einer Bendamustin-plus-Rituximab-Kombination im Vergleich zu FCR geringer. Aktuell prüft daher die CLL10-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe, ob diese Kombination auch im Bezug auf progressionsfreies Überleben FCR ebenbürtig, und möglicherweise mit weniger Nebenwirkungen assoziiert ist (Abb. 4).
Der vorgestellte 68-jährige Patient wies im November 2009 eine CLL im Stadium Binet C auf. Das Blutbild des Patienten stellt sich wie folgt dar: Leukozyten 500G/l; Hb: 6,4g/dl, Thrombozyten 116G/l. Im Differenzialblutbild zeigten sich 99% Lymphozyten sowie Kernschatten. Prognosefaktoren: del(13q14), del(14q32); IgHV-Status mutiert, ZAP70- und CD38-negativ, Serum-TK sowie Beta-2-Mikroglobulin waren erhöht. Zunächst wurde der Patient in einer Vorphase mit Prednisolon bei einer Leukozytose von 500G/l therapiert, danach in die CLL10-Studie eingeschlossen und in den BR-Studienarm randomisiert. Obwohl eine medikamentöse Prophylaxe sowie eine Splittung der ersten Rituximab-Dosierung vorgenommen wurde, kam es zu einer Unverträglichkeitsreaktion (Zytokin Release Syndroms); in der Folge konnte aber eine komplikationslose Verabreichung der geplanten 6 Zyklen der Bendamustin/Rituximab-Therapie durchgeführt werden. Nach einem Abschluss-Staging im Juli 2010 konnte sowohl klinisch als auch mittels Bildgebung sowie Knochenmarkuntersuchung eine komplette Remission festgestellt werden, es gab keinen Hinweis auf eine minimale Resterkrankung. Bei der letzten Nachsorgeuntersuchung des Patienten im September 2011 ergab sich keine Befundveränderung.
Für Dr. Eichhorst stellt das möglicherweise bessere Toxizitätsprofil einer Rituximab-Bendamustin-Kombination eine mögliche Alternative zu einer Therapie mit FCR dar, wenn das Therapieziel einer länger anhaltenden Remission erreicht werden soll.
* Fischer K et al: Bendamustine combined with rituximab in first line therapy of advanced CLL: Blood 2009; 114: 205
Diese Kasuistik wurde zur Verfügung gestellt von Dr. Barbara Eichhorst, Univ.-Klinikum Köln
Referenzen:
[1] Damaj et al, IMW 2011; Posterpräsentation P-140
[2] Preis R et al, Hematology J 2003; 4(Suppl 1): Abs 394
[3] Schey SA et al, IMW 2011; Posterpräsentation P-285
[4] Ludwig H et al, IMW 2011; P-188
[5] Berenson J et al, IMW 2011; Abstract 259
[6] Grey-Davies E et al, BJH 2011 (BSH Annual Meeting 2011); Abstract 47; West S et al, IMW 2011; Posterpräsentation P-226
[7] Rummel M et al, ASH 2009; Abstract 405
[8] Friedberg JW et al, J Clin Oncol 2008; 26: 204-210
[9] Kahl BS et al, Cancer 2010; 116: 106-114
[10] Rummel M et al, ASH 2010; Abstract 856
Bericht: Mag. Béatrice Schauer
Quelle: Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie, Satellitensymposium der Fa. Mundipharma „Die Eckpfeiler der Therapie niedrig maligner Lymphome“, 2. Oktober 2011, Basel
