HPV-Infektionen: effektiver Schutz durch primäre Prävention

Mit der Verfügbarkeit einer Impfung gegen humane Papillomviren besteht die Möglichkeit, effektiv vor einer weitverbreiteten Krebsform zu schützen. Etwa 60 Millionen verabreichte Impfstoffdosen ohne schwere Nebenwirkungen bestätigen die Sicherheit dieser Impfung. Mit einer jährlichen Durchimpfungsrate von <1% und ohne öffentliche Finanzierung dieser Impfung stellt Österreich das Schlusslicht in Europa dar.

Weltweit sind etwa zehn Prozent der Bevölkerung mit humanen Papillomviren (HPV) infiziert, etwa 493.000 Frauen erkranken pro Jahr an Gebärmutterkrebs. Bei jungen Frauen von 15 bis 44 Jahren ist Gebärmutterhalskrebs die zweithäufigste Krebstodesursache nach Brustkrebs. In Deutschland entwickelt etwa 1 von 100 mit High-Risk-HPV infizierten Frauen im Laufe ihres Lebens ein Karzinom, etwa 150.000 Frauen müssen sich pro Jahr aufgrund einer Infektion mit diesen HPV-Typen einem chirurgischen Eingriff unterziehen. „105.000 bis 120.000 dieser Fälle könnten durch eine Impfung verhindert werden“, betonte Prof. Dr. Harald zur Hausen, Nobelpreisträger für Medizin.

Die Implementierung von HPV-Impfprogrammen in Europa

Bereits im Januar 2008 hat das ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) Leitlinien für die Einführung von HPV-Impfstoffen in Europa herausgegeben. Ziel war die wissenschaftliche Basis für eine potenzielle Einführung von Impfprogrammen darzulegen, unterschiedliche Strategien aufzuzeigen und politische Entscheidungen zu erleichtern. Die Implementierung von Surveillancesystemen ist ebenso anzustreben. Heute existieren in 18 westeuropäischen Ländern Empfehlungen für die HPV-Impfung mit unterschiedlichen Zielgruppen und Finanzierungssystemen (Abb. 1), wobei die meisten ebenso wie Kanada, die USA und Australien kostenlose Impfprogramme etabliert haben. Auch in Zentral- und Osteuropa (Mazedonien, Slowenien, Rumänien, Litauen) werden junge Mädchen kostenlos geimpft.

„Schulbasiert“ oder „on demand“ in Arztpraxen oder Kliniken

„Programme in Schulen stellen sicher, dass auch sozial benachteiligte Mädchen durch Impfung und Aufklärung erreicht werden“, unterstrich Prof. Dr. Paolo Bonanni, Universität Florenz, Public Health Department und Berater des ECDC. Diese schulbasierten Impfprogramme erzielen die höchsten Durchimpfungsraten. So sind in England und Schottland über 90% der 12- bis 13-jährigen Mädchen geimpft, auch in Australien über 90% der in Schulimpfprogrammen Integrierten (rund 80% aller 9- bis 26-Jährigen) und in Kanada je nach Provinz bis zu 80%. Auch in Norwegen und Rumänien wird in der Schule geimpft.

Viele europäische Länder verfolgen eine sogenannte „On demand“-Strategie. Dabei kann die Impfung je nach Alter und Land kostenfrei oder durch eine geringe Zuzahlung beim Arzt durchgeführt werden. Die Durchimpfungsraten sind bei dieser Strategie jedoch entsprechend geringer: in Deutschland je nach Bundesland 20–50%, in Frankreich über 40% bei den 14-Jährigen und 30% aller 14- bis 23-Jährigen, in Belgien 55%. In Italien haben rund 80% aller 11- bis 12-Jährigen den Impfzyklus begonnen, hier werden die Mädchen aber aktiv mittels Brief zur Impfung gerufen. In der Schweiz hat man sich für die nächsten 5 Jahre eine Durchimpfungsrate von 80% der 11- bis 14-Jährigen zum Ziel gesetzt, bis dato wurden bereits 65–70% erreicht. „Die Schule ist das kostengünstigste Umfeld, um schulpflichtige Mädchen zu erreichen“, so Bonanni.

Österreich: „Alle westlichen Länder ziehen vorbei“

„Österreich war das erste europäische Land mit einer offiziellen Empfehlung der HPV-Impfung, Buben eingeschlossen. Österreich war aber auch das erste Land mit impfkritischen Aktionen, von denen sich die Gesundheitspolitik beeinflussen hat lassen, wodurch die Impfbereitschaft zusammengebrochen ist“, kritisierte Prof. Dr. Elmar Joura, Universitätsklinik für Frauenheilkunde in Wien. Mittlerweile ist Österreich innerhalb der EU das einzige Land mit Empfehlung, aber ohne Finanzierung dieser Impfung, was massive Auswirkungen auf die Durchimpfungsrate hat – die niedrigste im westlichen Europa. „Und das bei suboptimaler Vorsorgesituation“, so Joura. Die Krankheitslast durch HPV beträgt jährlich etwa 500–600 neu diagnostizierte invasive Zervixkarzinome, 300 davon mit Todesfolge¹ und etwa 6.000 Konisationen aufgrund von CIN-3-Läsionen. Weiters werden etwa 60.000 verdächtige Pap-Testungen und 15.000 Kondylome festgestellt. Vulvakarzinome und VIN-Läsionen sind vergleichsweise selten, zeigen aber ebenfalls eine steigende Tendenz.

„Es ist sehr schade, dass nun niemand Verantwortung übernimmt und alle anderen Länder vorbeiziehen“, kommentierte Bonanni die Situation in Österreich. „Opportunistisches Screening, knapp 5% Durchimpfungsrate nach 3 Jahren, keine Aufklärung zur Impfung und keine finanzielle Förderung. Das ist sehr wenig Anstrengung in Anbetracht der zur Verfügung stehenden Möglichkeiten, eine schwere Krebserkrankung zu verhindern. In zehn Jahren wird sich das in Zahlen widerspiegeln.“

Medizinischer Durchbruch mit Folgen – Viren verursachen Krebs

Bereits vor mehr als 30 Jahren vermutete zur Hausen einen Zusammenhang zwischen Infektionen mit HPV und Zervixkarzinom. Für diese Entdeckung erhielt er 2008 den Nobelpreis für Medizin.

HP-Viren sind sehr alte und stabile Viren mit einer geringen Mutationsrate. Die Infektion der Zervix erfolgt in hohem Maß an der Transformationszone (squamo-columnar junction). 90–95% der Dysplasien und invasiven Karzinome entwickeln sich hier mit einer Latenzzeit von etwa 10–25 Jahren. Bei dieser HPV-induzierten Karzinogenese kommt den viralen Proteinen E6 und E7 eine entscheidende Rolle zu. Diese Papillomonkogene unterdrücken die Präsentation der Antigene, wodurch eine Persistenz der Viren in dem infizierten Wirt ermöglicht wird. In der weiteren Entwicklung wird die parakrine Kontrolle des umliegenden Zellkompartments zerstört. Diese sorgt normalerweise für die Unterdrückung der Transkription der Viren in proliferierenden Zellen. Folge ist die Entstehung primär hochgradiger Läsionen und durch weitere Modifikation invasiver Karzinome. „Entscheidend ist dabei, dass in dieser letzten Phase die Expression der viralen Tumorproteine sprunghaft ansteigt“, so zur Hausen.

Heute sind über 160 HPV-Stämme bekannt, die am meisten mit Karzinomen assoziierten Stämme sind HPV 16 und 18. Onkogene HP-Viren verursachen jedoch auch Karzinome im Bereich von Vagina, Anus, Vulva, Penis, Kehlkopf und Mundhöhle (Tab.). Damit sind HP-Viren weltweit nach dem Tabakrauch der zweitwichtigste Risikofaktor für eine onkologische Erkrankung.

Impfen schützt

Diese pathogenetischen Erkenntnisse legten die Basis für die Entwicklung von Impfstoffen, die das Eindringen des Virus in die Zellen verhindert. Die in den heute verwendeten Impfstoffen enthaltenen „Virus-like particles“ bestehen aus dem Kapsidprotein L1 der HPV, das DNA-frei ist und weder onkogenes noch infektiöses Material enthält. L1-VLPs sind hochimmunogen und induzieren die körpereigene Immunabwehr viel besser als eine natürliche HPV-Infektion.

Diese Impfung wurde zur Prophylaxe des Zervixkarzinoms entwickelt und schützt vor Krebsvorstufen wie hochgradigen Dysplasien der Zervix (CIN 2/3, präkanzeröse Läsionen der Zervix) und hochgradigen dysplastischen Läsionen der Vulva (VIN 2/3) und Vagina (VaIN 2/3). So steigt bei persistierender Infektion mit HPV 16 das relative Risiko für eine Erkrankung um das 500-Fache. Raucher haben dagegen gegenüber Nichtrauchern nur ein 10-faches Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken. Das kumulative Risiko für die Progression von HPV-16/18-Infektionen zu CIN3+ konnte bereits Khan et al 2005 aufzeigen.²

Vor diesen Krebsvorstufen schützen beide Impfstoffe. Die Wirksamkeit gegen präkanzeröse Läsionen der Zervix (CIN 2/3, AIS) liegt im Bereich von fast 100% bezogen auf die beiden häufigsten Stämme 16 und 18, die diese Läsionen auslösen, wie die 4-Jahres-Ergebnisse mit Gardasil zeigten.³ Die prophylaktische Wirksamkeit der quadrivalenten Impfung gegen HPV-16- und -18-assoziierte VIN 2/3 oder VaIN 2/3 beträgt ebenfalls 100%.⁴ Hier ist die Impfung aufgrund nicht vorhandener Vorsorgeuntersuchungsmöglichkeiten hochgradig effektiv.

Das Risiko einer neuen Infektion besteht aber sehr lange, eine einmal durchgemachte Infektion hinterlässt keinen sicheren dauerhaften Schutz vor erneuter Infektion. Im Juni 2009 konnte eine Studie von Munoz et al⁵ an 3.800 Frauen im Alter bis 45 Jahre eine prophylaktische Wirksamkeit von knapp 90% nachweisen.

„Medizinisch gibt es damit keine obere Wirksamkeitsgrenze. Am kosteneffektivsten ist aber die Impfung der Altersgruppe der 11- bis 13-Jährigen, also eine Prophylaxe vor dem Auftreten des Risikos“, so Joura.

Quadrivalenter Impfstoff schützt vor Condylomata acuminata

Kondylome sind eine häufige Erkrankung (in Europa etwa 500.000 neue Infektionen HPV-bedingter Genitalwarzen) mit einer Infektiosität >75%. Die Inkuba¬tionszeit beträgt 3–6 Monate und die Behandlung ist langwierig. Außerdem liegt die Rezidivrate >30%. Neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität verursachen Genitalwarzen hohe Behandlungskosten. Kondylome nehmen besonders im jugendlichen Alter zu und sind bei Männern noch häufiger als bei Frauen.

Eine Studie an 4.000 Männern im Alter von 16–26 Jahren mit Gardasil zur Verhinderung von HPV-6/11/16/18-assoziierten äußeren Genitalläsionen zeigte eine Wirksamkeit von 90%.⁶ „In der EU können laut Zulassungsbestimmungen derzeit Buben von 9–15 Jahren geimpft werden, eine Ausweitung bis zum 26. Lebensjahr wie in den USA ist zu erwarten“, so Joura.

Am eindrucksvollsten zeigte sich die Wirksamkeit der Impfung zur Reduktion der Kondylome in Australien.⁷ 2007 wurden innerhalb eines Jahres über 80% aller Mädchen und jungen Frauen im Alter von 11–26 durchgeimpft und dabei 5 Millionen Dosen verabreicht. Basis für diese hohe Akzeptanz waren begleitende Informations- und Aufklärungsprogramme und der Einsatz von Opinionleadern und Persönlichkeiten des öffentlichen Lebens für dieses Impfprogramm. Ein Jahr später hatte sich die Rate der Genitalwarzen bei jungen Frauen unter 28 Jahren halbiert (Abb. 2). Noch eindrucksvoller waren die Ergebnisse bei jungen heterosexuellen Männern – obwohl diese ungeimpft blieben, betrug die Reduktion fast 20%, ein Hinweis auf einen Herdeneffekt.

Trotz wissenschaftlicher Evidenz bestehen Akzeptanzprobleme

Klinische Studien belegen, dass VLP-Vakzine hohe Antikörperspiegel induzieren, auch ohne Zugabe von Adjuvanzien. Die Titer sind 10- bis 1000-fach höher als bei natürlichen Infektionen und neutralisierende Antikörper gegenüber HPV-16-VLP persistieren bis zu 9,5 Jahren nach der Impfung. Modellberechnungen lassen eine jahrzehntelange Schutzdauer erwarten. Die Impfstoffe weisen auch ein gutes Sicherheitsprofil auf, wie Ergebnisse randomisierter Studien und Post-Vaccine-Surveillance-Daten belegen. „Mit 60 Millionen verabreichten Dosen ohne schwere Nebenwirkungen hat die HPV-Impfung auch den Sicherheitsbeweis in einer Realpopulation bestens bestanden“, unterstrich Prof. Dr. Margaret Stanley, Department of Pathology, Cambridge.

Trotzdem bleibt in den entwickelten Ländern das häufigste Gegenargument die Angst vor Nebenwirkungen. „Deren Akzeptanz im Zusammenhang mit Impfungen ist wesentlich geringer als bei therapeutischen Maßnahmen, da hier der individuelle und unmittelbare Benefit nicht gegeben ist. Impfungen sind damit Opfer ihres eigenen Erfolgs“, betonte Bonanni. Außerdem steigt bei der Impfung großer Populationen auch die Wahrscheinlichkeit für zufällig zeitgleich auftretende Erkrankungen, die medizinisch keinen Zusammenhang haben, aber als kausal wahrgenommen werden. Bei den durch die EU und nationale Gesundheitsorganisationen evaluierten Meldungen ist die Häufigkeit jedoch nicht höher als das Hintergrundrisiko.

Bei einigen Gynäkologen besteht auch die Angst, dass die Impfung zu geringerem Screening führt. Die wirksamste Reduktion des Lebensrisikos ist jedoch durch die Kombination Impfung und Screening möglich, wie auch eine Studie von Goldhaber-Fiebert JD et al belegt.⁸

Rolle von HPV als sexuell übertragbare Erkrankung?

„Sowohl Condylomata als auch Zervixkarzinom sind als sexuell übertragbare Erkrankungen (STD) einzustufen“, betonte Doz. Dr. Angelika Stary, Ambulatorium für Pilzinfektionen und andere infektiöse venerodermatologische Erkrankungen in Wien. Belege dafür sind selten nachweisbare HPV-DNA im Genitalbereich bei Frauen ohne vaginalen Kontakt, der Zusammenhang zwischen Prävalenz der HPV-Infektionen und der Zahl der Sexualpartner und eine Übereinstimmung der spezifischen HPV-Typen bei Sexualpartnern von bis zu 87%. Risikofaktoren sind jugendliches Alter, Zahl der Sexualpartner und Infektionen mit anderen STDs wie Chlamydien, Gonokokken oder HIV, wobei große regionale Unterschiede bestehen.⁹

Es gibt jedoch auch Hinweise auf nicht sexuelle Übertragung von HPV. So konnten einerseits HPV-16 auf Fingern nachgewiesen werden, andererseits nicht genitale Typen im Genitalbereich (HPV 1, 2, 4). Auch eine perinatale Transmission scheint möglich.

Die Zahl der diesbezüglichen Laboruntersuchungen ist in den letzten Jahren aufgrund zunehmender Wahrnehmung von Patienten und Ärzten gestiegen. Verbesserte diagnostische Verfahren mittels HPV-Hybrid-Capture-DNA-Test und Amplifizierungsverfahren erlauben heute eine genaue Genotypisierung und damit Unterscheidung von High- und Low-Risk-Typen. „Im Zeitraum von 2007 bis 2008 wurden in unserem Labor 9.676 Frauen und 1.185 Männer mit verschiedenen Zuweisungsdiagnosen (PAP III, IIID, CIN, HPV-Infektionen, Kondylome, STD-Screening, HIV etc.) untersucht. Die höchste Prävalenz von HPV-High-Risk-Typen (Abb. 3) zeigte sich übereinstimmend mit der Literatur bei 20- bis 25-jährigen Frauen mit 53,2%“, so Stary. Eine Partneruntersuchung bei Nachweis einer High-Risk-Infektion ist im Gegensatz zu Low-Risk-Infektionen oder anderen STDs derzeit jedoch nicht empfohlen.¹⁰

Aufruf zu breiter Aufklärung

„Gebärmutterhalskrebs könnte zu rund drei Viertel verhindert werden, wenn sich alle jungen Frauen gegen die auslösenden Viren impfen ließen. Ich bin mit der Impfrate absolut unzufrieden. In Deutschland ist ein knappes Drittel der Mädchen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren gegen HPV geimpft. Im Vergleich zu Österreich ist dieser Anteil natürlich immer noch hoch. Dabei übernehmen in Deutschland, wie in den meisten anderen westlichen Ländern auch, die Krankenkassen für junge Mädchen die Kosten der Impfung. Österreich ist in Bezug auf die HPV-Prävention ein Entwicklungsland. Es liegt in der Verantwortung von Gesundheitsministerium, Krankenkassen und Ärzten, für die Aufklärung der Mädchen und Frauen zu sorgen, an den Krebsabstrich zu erinnern und zur Impfung zu raten. Auch Schulärzte und Lehrer müssen zur Aufklärung von Schülern und Eltern einen Beitrag leisten. Der Glanz eines Nobelpreises nützt wenig, wenn das Wissen nicht weitergetragen wird“, so zur Hausen.

Referenzen:

¹ WHO HPV Information Center, Summary Report Update, 18. Februar 2010

² Khan MJ et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1072-1079

³ Joura & Future Investigators, ICACT, Paris 2008

⁴ Joura EA et al, Lancet 2007; 369: 1693-1702

⁵ Muñoz N et al, Lancet 2009; Jun 6; 373 (9679): 1949-57

⁶ Giuliano and Palevsky, 2009 Malmö, oral presentation and poster

⁷ Fairley K, Australien, Sex Transm Inf 2009

⁸ Goldhaber-Fiebert JD et al, J Natl Cancer Inst 2008; 100: 308-320

⁹ Velicer et al, Sex Transm Dis Nov 2009

¹⁰ CDC, Seattle University of Washington: Hoover K et al, Sex Trans Dis 2009

Bericht: Dr. Friederike Hörandl

Quelle: Fortbildungsveranstaltung und Pressekonferenz „HPV-Prävention in Österreich: Sinn oder Unsinn?“, 1. März 2010, Wien