Hämatologie & Onkologie

Krebs als Krankheit der Gene: häufige Veränderungen

20. Ärztefortbildungskurs Klinische Onkologie, St. Gallen
Das Erbgut des Menschen ist entziffert, wesentlich komplexer ist es zu erfassen, was in Krebszellen für Gendefekte vorliegen, und die dadurch entstehenden Fehlfunktionen aufzuspüren. Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein, Inselspital Bern, befasst sich mit den genetischen Grundlagen der Entstehung von Tumorerkrankungen. Was Genanalysen schon an Ergebnissen gebracht haben, was Translokationen bei Krebserkrankungen bewirken und wie man hofft, das alles diagnostisch und therapeutisch nutzen zu können, war sein Thema bei der Klinischen Onkologie-Ärztefortbildung, die von 18. bis 20. Februar 2010 in St. Gallen stattfand.

Herr Prof. Ochsenbein, das Thema Ihres Referats war „Translokationen und ihre Bedeutung bei Krebserkrankungen“. Was von den gewonnenen Erkenntnissen ist bereits von klinischer Relevanz?

A. Ochsenbein: Translokationen werden in der Routine bei verschiedenen malignen Erkrankungen wie Leukämien, Lymphomen, aber auch bei Sarkomen in der Dia-gnostik verwendet. Vor allem bei Leukämien sind sie ein Verlaufsparameter unter Therapie und das Erreichen einer zytogenetischen Remission ist ein wichtiger prognostischer Faktor.

Bei wenigen Erkrankungen konnte durch die Charakterisierung der Translokation und der daraus entstehenden Proteine eine selektive Therapie entwickelt werden. Das Paradebeispiel ist die chronische myeloische Leukämie, CML, hier wird in der Klinik bereits routinemässig das Wissen um die Entstehung in der Therapie umgesetzt. Diagnostik, Follow-up der Therapie, zielgerichtete Therapie, all das basiert auf den genetischen Erkenntnissen. Eine seit Langem bekannte und gut untersuchte Translokation ist auch 15/17 bei der Promyelozyten-Leukämie. Auch hier konnte eine selektive Therapie gefunden werden, welche das Ausreifen der blastären Zellen ermöglicht. Noch wenig weit ist der Transfer vom Labor in die Klinik bei den soliden Tumoren. ¬Allerdings wurden die ersten wiederholt auftretenden chromosomalen Aberrationen erst in den letzten Jahren entdeckt. Seither ist in diesem Bereich ein Boom in Gang und es erscheinen laufend neue Untersuchungsergebnisse beispielsweise zum Prostatakarzinom oder zu Lungentumoren.

Vielversprechend sind hier die Alk-Inhibitoren (Alk: anaplastic lymphoma kinase). Alk ist bei den Non-Hodgkin-Lymphomen entdeckt worden und es zeigt sich, dass dieser Signalweg auch bei nicht kleinzelligen Bronchuskarzinomen eine Bedeutung hat. Da es bereits Medikamente gibt, welche diesen Signalweg hemmen, kann man mit einer raschen Umsetzung dieser Erkenntnisse in die Klinik rechnen.

Das Philadelphia-Chromosom kennt man, oder gibt es da auch etwas Neues?

A. Ochsenbein: Es besteht immer noch das grösste Forschungsinteresse daran, weil es Modellcharakter hat und für das Verständnis weiterer Translokationen eine Rolle spielt. Was neu gekommen und klinisch relevant ist: Bei diesem Fusionsgen kann es unter der Therapie zu einer Resistenzentwicklung gegen Tyrosinkinasehemmer kommen. Die entsprechenden Mutationen sind definiert und man hat auch bereits andere Moleküle (z.B. Dasatinib), die man dann einsetzen kann. Wahrscheinlich ist die Erkrankung durch unsere sehr wirksame Therapie nicht geheilt, sondern nur gestoppt. Deshalb ist das Verständnis der Resistenzentwicklung zentral.

Sie haben schwindelerregende Zahlen zu bereits bekannten genetischen Veränderungen genannt. Durch die Molekulargenetik kann die Detektionsgrenze massiv erhöht werden; Datenbanken mit riesigen Informationsmengen liegen vor. Wie trennt die Forschung die Spreu vom Weizen?

A. Ochsenbein: Indem wir die häufigen, wiederholten Veränderungen ansehen. Davon gibt es rund 1.000, bei der AML 260, beim Brustkrebs 13, beim Lungenkarzinom 3. In den letzten Jahren wurden beim Prostatakarzinom zum Beispiel bestimmte Fusionen am Chromosom 21 genauer untersucht. Das Problem war, dass es sich um eine kleine Deletion handelt, die früher beim normalen Karyogramm einfach nicht erkennbar war. Noch vor zehn Jahren haben wir nur ganze Chromosomen ver-glichen, jetzt hingegen können wir durch die neuen Methoden Einblicke gewinnen, die noch vor wenigen Jahren undenkbar waren. Dass es häufiger Fusionen und Translokationen bei soliden Tumoren wie dem Prostatakarzinom gibt, ist eine Erkenntnis der letzten Jahre. Die aktuellen Daten suggerieren, dass 70% der Karzinome ohne Fusion seien. Diese Gruppe wird sicher in den nächsten Jahren kleiner werden. Karzinome sind viel komplizierter als eine Leukämie. Eine CML ist monogenetisch, wir kennen den Defekt und wir haben ein Mittel dagegen. In soliden Tumoren ist die Zellpopulation nicht so homogen, das macht es komplizierter, aber auch spannend. Wahrscheinlich wird aus diesem Grund eine zielgerichtete Therapie auch nicht den gleichen durchschlagenden Erfolg bringen können wie Imatinib in der Behandlung der CML. Wir werden verschiedene Therapieansätze kombinieren müssen.

Vielen Dank für das Gespräch!

Genetik und solide Tumoren

Eine einzige genetische Veränderung ist nicht gleichbedeutend mit einer Krebsentstehung. Es braucht mehr, dass Krebszellen sich ungehemmt vermehren und solide Tumoren entstehen und wachsen. Manchmal reicht der Austausch einer einzelnen Aminosäure als Startschuss, aber auch zahlreiche Translokationen, das sind Veränderungen ganzer Genomabschnitte auf Chromosomen, sind bereits als krebsauslösend identifiziert. Wobei einzelne dieser Veränderungen auch bei gesunden Individuen mit hochsensitiven Methoden gefunden wurden, führte Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein, leitender Arzt an der Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital Bern, in St. Gallen aus. Zum Teil wurden sie sogar schon in Zellen aus dem Nabelschnurblut gefunden.

Datenbanken, die sammeln, welche genetischen Veränderungen im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen bereits gefunden wurden, umfassen mehr als 57.000 strukturelle Veränderungen (z.B. Mitelman Database of Chromosome Aberrations in Cancer). Intensiver untersucht werden die rund 1.000 wiederkehrenden genetischen Veränderungen. Translokationen können balanciert (Gesamtmenge des Erbgutes bleibt gleich) oder unbalanciert sein. Der Stückaustausch kann zwischen gleichen Chromosomen oder reziprok erfolgen. Bekanntestes Beispiel eines Transfers ist das Philadelphia-Chromosom. Ein Hauptteil des langen Arms von Chromosom 9 wird hier auf Chromosom 22 gefunden. Durch eine reziproke Translokation schmilzt das Gen Bcr auf dem Chromosom 22 mit dem Gen Abl auf dem Chromosom 9 zusammen und es entsteht das Protein Bcr-Abl. Dies führt zu einem fehlerhaft funktionierenden Gen für die Abl-Kinase. Diese Veränderung kommt bei über 95% der Menschen mit einer chronischen myeloischen Leukämie CML und bei 5% aller Kinder sowie 20 bis 30% aller Erwachsenen mit einer akuten lymphatischen Leukämie vor. Das Ziel der Suche ist hier schon erreicht: Bei der CML kann durch Imatinib Abl blockiert werden, die CML ist per se nur noch selten die Todesursache.

Solide Tumoren sind wesentlich komplexere Gebilde, hier ist die Forschung erst am Anfang. 70% der Karzinome haben keine Fusionen – oder man hat sie noch nicht gefunden. Mittels neuer Techniken (FISH, Spektralkaryotypie) und quantitativer Messungen werden die genetischen Veränderungen untersucht, die zur Krebsentstehung beitragen.

Unser Interviewpartner: Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein, Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Bern

Interview und Bericht: Dr. med. Susanne Schelosky

Quelle: 20. Ärztefortbildungskurs Klinische Onkologie, 18.–20. Februar 2010, St. Gallen

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Letztes Update:28 Juni, 2010 - 04:51