Hämatologie & Onkologie

Stammzelltransplantation: „Therapie statt Massaker“ – reduzierte Konditionierungsintensität

Autologe oder allogene Stammzelltransplantation?

In der Therapie der Leukämie kommt der Stammzelltransplantation eine zentrale Rolle zu. „Die Transplantation von Stammzellen wird bei erwachsenen Patienten mit akuter Leukämie seit 25 Jahren durchgeführt. Sie ist die effektivste Post-Remissions-Therapie, ihr Benefit wird allerdings durch Toxizität und transplantationsbedingte Mortalität eingeschränkt. Außerdem muss man sagen, dass es keine randomisierten Studien gibt und auch niemals geben wird. Wir haben aber Intention-to-treat-Analysen, die den Wert der Methode bestätigen“, fasst Univ.-Prof. Dr. Boris Labar, Abteilung für Innere Medizin, Universitätsklinik Zagreb, zusammen. In solchen Studien untersucht seine Gruppe die Effektivität der Stammzelltransplantation hinsichtlich verschiedener Endpunkte wie rezidivfreies Überleben, Rezidivrate oder Mortalität. Auch der Vergleich zwischen unterschiedlichen Techniken der Transplantation ist so möglich.

In die AML-8-EORTC-GIMEMA-Studie, die 1995 im New England Journal of Medicine publiziert wurde, waren mehr als 900 Patienten unter 45 Jahre eingeschlossen. Nach Induktion und einer Konsolidierung erhielten die Patienten entweder, soweit ein geeigneter Spender vorhanden war, eine allogene Stammzelltransplantation, eine autologe Stammzelltransplantation oder eine zweite Konsolidierung. Das remissionsfreie Überleben war bei den Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation bekamen, signifikant höher als nach autologer Stammzelltransplantation oder Chemotherapie. Diese Daten ließen sich allerdings nicht in Überlebensdaten umlegen, da Patienten, die nach der Chemotherapie ein Rezidiv hatten, weitere Chemotherapie oder Transplantationen bekamen. Im Überleben zeigt sich jedoch zumindest ein Trend für einen Vorteil der allogenen Stammzelltransplantation.

In die EORTC-GIMEMA-AML-10-Studie waren mehr als 2.000 Patienten zwischen 15 und 60 Jahren in 79 Zentren eingeschlossen. Hier wurden bereits in der Phase der Induktion unterschiedliche Regime (Idarubicin, Mitoxantron, Daunorubicin) verglichen. Nach Konsolidierung erhielten die Patienten – nach Verfügbarkeit eines Donors – allogene oder autologe Stammzelltransplantation. Rund 1.200 Patienten waren jünger als 45 Jahre. 822 Patienten, also 69 Prozent des Gesamtkollektivs, erreichten nach der Induktion komplette Remission, 722 erhielten anschließend Konsolidierung. 293 hatten HLA- identische Geschwister und bekamen eine allogene Stammzelltransplantation, bei 441 wurde eine autologe Transplantation durchgeführt. Die Patienten in den beiden Transplantationsgruppen waren hinsichtlich Alter und prognostischer Faktoren gut vergleichbar. Die zytogenetische Diagnostik ergab in beiden Gruppen ein vergleichbares Risikoprofil (jeweils ca. ein Drittel gut, mittel oder schlecht). Die Studie ergab ein signifikant besseres rezidivfreies Überleben für die Patienten nach allogener Transplantation. Labar: „Interessanterweise spielte hier die Zytogenetik eine wichtige Rolle. Bei Patienten mit geringem und mittlerem Risiko gab es im Outcome keine Unterschiede zwischen autologer und allogener Gruppe. Sehr wohl gab es diesen Unterschied jedoch bei den Patienten mit hohem Risiko. Hier war er hochsignifikant.“ (Abb. 1)

Auch jüngere Patienten profitierten davon, wenn Spender gefunden werden konnte. Bei Patienten über 36 Jahre gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Die allogene Stammzelltransplantation dürfte also besonders bei jüngeren Patienten mit schlechter Prognose Vorteile bringen.

Labar: „Bei älteren Patienten mit besserer Prognose muss man also die Frage stellen, wie weit eine allogene Transplantation Sinn hat, zumal hier die transplantationsbedingte Mortalität höher ist.“ Insgesamt ist die Entwicklung beim Gesamtüberleben erfreulich. Seit 1976 ist es gelungen, im Rahmen der AML-Studien das Überleben zu verdoppeln.

Diese Daten beziehen sich durchwegs auf die akute myeloische Leukämie (AML). Doch auch zur akuten lymphatischen Leukämie gibt es Vergleichsstudien zwischen autologer und allogener Stammzelltransplantation. Auch hier konnte ein Trend zu Gunsten der allogenen Transplantation gezeigt werden, allerdings um den Preis hoher Toxizität.

Potenziell kurative Therapie bei CLL

Auch bei der chronischen lymphatischen Leukämie spielt die allogene Stammzelltransplantation eine Rolle. „Allerdings gilt es hier einige Fragen zu stellen“, betont Univ.-Prof. Dr. Tamas Maszi, St. Lazlo Krankenhaus, Budapest. „Gibt es bei der chronischen lymphatischen Leukämie eine ‚Graft versus Leukämie‘- Aktivität? Kann allogene Stammzelltransplantation den Patienten heilen? Wie kann man die allogene Stammzelltransplantation verbessern? Wer sollte überhaupt transplantiert werden?“

Die erste Frage beantwortet Maszi mit einem Ja. Dies sei durch Vergleiche zwischen autologer und allogener Stammzelltransplantation gezeigt worden, die einen Rückgang der verbliebenen Tumoraktivität (minimum residual disease) nach der allogenen Transplantation erkennen ließen. Damit stellt sich auch die Frage nach einer potenziell kurativen Therapie. Maszi: „Wir haben Langzeitdaten aus sehr frühen Studien, die zeigen, dass es Langzeitüberlebende gibt. Natürlich ist ein Rezidiv auch nach langer Zeit noch möglich, aber wenn ein Patient 16 Jahre keinen Rückfall hat, können wir ihn durchaus als geheilt bezeichnen. Stammzelltransplantation könnte also bei CLL eine kurative Wirkung haben.“ Das Problem liegt jedoch in der hohen Mortalität bei der Stammzelltransplantation bei CLL. Maszi: „Die Frage ist also, wie man die Methode verbessern kann, denn wenn man im ersten Jahr eine Mortalität von 50 Prozent hat, dann ist das nicht nur eine Art von Therapie, sondern auch eine Art von Massaker.“

Die Antwort liegt in einer reduzierten Intensität der Konditionierung. Bewährt hat sich nicht-myeloablative Konditionierung, die in mehreren Studien eine dramatische Reduktion der Mortalität gebracht hat. Die Zahlen sind zwischen den einzelnen Arbeiten und Designs verschieden, meist liegt das Gesamtüberleben in den ersten zwei oder drei Jahren bei fast 80 Prozent.

Entscheidend ist auch die Auswahl der Patienten, die überhaupt für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen. Maszi: „Um diese Frage beantworten zu können, muss man die biologischen Besonderheiten des Tumors in Betracht ziehen.“ Unter den biologischen Risikofaktoren sind die chromosomalen Anomalien besonders aussagekräftig, von denen einige (z.B. 17p-) für eine besonders schlechte Prognose stehen. Maszi: „Wir gehen von einer schlechten Prognose aus, wenn wir diese Marker kennen oder wenn das klinische Bild darauf schließen lässt. Hier spielt die Resistenz gegen Fludarabin eine wichtige Rolle.“

Auf einer Konsensuskonferenz im Jahr 2005 wurde beschlossen, Patienten mit schlechter Prognose wenn möglich einer allogenen Stammzelltransplantation zuzuführen. Als Indikator für schlechte Prognose wurden gewertet: Fludarabin-Resistenz, Rezidiv weniger als 24 Monate nach intensiver Therapie (z.B. autologe Stammzelltransplantation) oder p53-Mutation.

Anders ist die Situation bei der chronisch myeloischen Leukämie. Hier ist die Zahl der Stammzelltransplantationen seit der Einführung von Imatinib dramatisch zurückgegangen. Autologe Transplantationen werden praktisch nicht mehr durchgeführt. Maszi: „Brauchen wir also die Transplantation noch? Die Antwort ist einfach: Ja, wenn Imatinib nicht wirkt. Das ist in der Praxis das, was wir in ganz Europa machen.“

Wichtig sind in diesem Zusammenhang Parameter, die es möglich machen, die Erfolgsaussichten einer Transplantation abzuschätzen. Hier spielt zum Beispiel das Timing der Transplantation eine Rolle. Maszi: „Wir wissen schon lange, dass es viel besser ist, die Transplantation in der ersten chronischen Phase zu machen als in der blastischen Phase. Neben der Krankheitsphase spielt auch das Alter des Patienten eine entscheidende Rolle. Gratwohl et al haben 1998 ein Punktesystem vorgeschlagen, in das das Alter des Patienten, Donorcharakteristik und einiges mehr eingeflossen sind. Je weniger Punkte der Patient hat, desto besser sind seine Chancen. Bei niedrigen Punktezahlen hat man eine sehr gute Prognose, bei hohen würde die Transplantation eher zum Massaker als zur Therapie.“ (Abb. 2)

Besseres Gesamtüberleben beim multiplen Myelom

Die Stammzelltransplantation beim multiplen Myelom ist durch eine Reihe von Studien etabliert. In der Regel handelt es sich dabei um autologe Transplantation. Doch auch die allogene Stammzelltransplantation wird mittlerweile durchgeführt, wie Univ.-Prof. Dr. Gösta Gahrton, Karolinska Universitätsklinik, Huddinge, Stockholm, betont, „obwohl viele Leute dachten, dass das nicht möglich ist“. Die Studien zeigen für die autologe Stammzelltransplantation beim multiplen Myelom ein mittleres Überleben von 62 Monaten. Gahrton: „Da wurden Daten von mehr als 200 Zentren und verschiedenen Regimen berücksichtigt und wir sind noch immer bei 62 Monaten. Die Daten zeigen, dass sich die verschiedenen Verbesserungen des Regimes kaum auf das Gesamtüberleben ausgewirkt haben.“ Das 10-Jahres-Überleben liegt bei rund 30 Prozent.

Große Hoffnungen werden derzeit in neue Medikamente gesetzt. Wichtige Aussagen erwartet sich Prof. Gahrton von einer laufenden Studie, in der der Proteasom-Hemmer Bortezomib in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason gegen Thalidomid und Dexamethason alleine hinsichtlich der Progression bei multiplem Myelom nach Ansprechen auf autologe Stammzelltransplantation verglichen wird. Proteasome spielen eine wichtige Rolle beim Abbau von Proteinen, die den Zellzyklus und somit das Zellwachstum regulieren. Der Wirkmechanismus der Proteasom-Hemmer beruht somit auf einer Blockierung der Stoffwechselwege der Krebszellen.

Alles in allem lässt sich, so Gahrton, bereits heute sagen, dass die autologe Stammzelltransplantation beim multiplen Myelom der Chemotherapie überlegen ist, dass Tandem-Transplantate die Langzeitprognose verbessern dürften und dass auch neue Medikamente das Outcome verbessern könnten, was allerdings noch bewiesen werden muss.

Eine gewisse, wenn auch noch geringe Rolle spielt die allogene Transplantation von peripheren Stammzellen aus dem Blut. Gahrton: „Es gibt Gründe, die allogene Transplantation nicht aufzugeben. Zum Beispiel zeigte schon vor vielen Jahren eine Studie, dass die molekulare Remission ein guter Prädiktor für ein längeres rückfallfreies Überleben ist. Und nach allogener Transplantation ist die Rate an molekularer Remission deutlich höher.“ Einen gewissen Aufschwung der allogenen Stammzelltransplantation hat die Einführung des Reduced Conditioning Ende der 90er Jahre gebracht (Abb. 3). Studien zeigen eine deutlich geringere Mortalität der Transplantation unter dem reduzierten Regime. Prof. Gahrton: „Leider sahen wir mit Reduced Conditioning auch mehr Rezidive. Hinsichtlich des Langzeitüberlebens gab es keine signifikanten Unterschiede.“ Auch zwischen Knochenmark- und peripheren Stammzellen konnten keine Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden.

Die Frage ist jedoch, so Gahrton, wie die allogene Transplantation im Vergleich zur autologen abschneidet. Er verweist auf eine noch nicht vollständig ausgewertete Studie mit mehr als 300 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom Grad II und III, einem Alter von weniger als 70 Jahren und einer Lebenserwartung von mehr als drei Monaten. Diese Patienten erhielten entweder eine autologe oder autologe und allogene Stammzelltransplantation. Die Transplantation wurde mit sehr niedrig dosierter Konditionierung durchgeführt. Prof. Gahrton: „Was waren die Unterschiede? Leider ist das schwer zu sagen. Die nicht tumorassoziierte Mortalität war bei der allogenen Transplantation höher. Hinsichtlich des Ansprechens war das Bild gemischt, jedenfalls gab es keine signifikanten Unterschiede. Wir sind allerdings noch bei den statistischen Auswertungen.“ Um sinnvolle Aussagen über die Langzeitmortalität machen zu können, benötige man aber auch einen längeren Beobachtungszeitraum.

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Letztes Update:3 Juni, 2007 - 00:00